Nuovi modelli genetici della
sindrome di Tourette
ROBERTO
COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 11 maggio
2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Gilles de la Tourette, neurologo francese allievo di Jean-Martin Charcot,
in un articolo del 1884 e in un saggio del 1885 diede la prima descrizione
nosografica rigorosa e sistematica di una sindrome fortemente caratterizzata da
tic motori e vocali, oggi denominata col suo eponimo. La sindrome
di Tourette, un tempo considerata rara, colpisce un bambino su 160 e si propone
come problema clinico che richiede di essere affrontato in maniera molto più
efficace di quella attuale. Il difetto di conoscenza è dovuto anche alla
mancanza di modelli sperimentali che consentano di analizzare i rapporti tra
genotipo e fenotipo patologico, al fine di ricostruire i meccanismi della
patologia.
Cara Nasello e colleghi coordinati da Max A. Tischfield hanno generato modelli murini della sindrome che
esprimono mutazioni in geni umani associati al disturbo di Tourette. Questi
modelli presentano l’interessamento del comportamento sensomotorio, dell’apprendimento
e della dopamina nei neuroni dello striato.
(Nasello
C. et al., Human mutations in high-confidence Tourette disorder genes
affect sensorimotor behavior, reward learning, and striatal dopamine in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 121 (19): e2307156121, May 7, 2024).
La provenienza degli autori
è la seguente: Department of Genetics and the Human
Genetics Institute of New Jersey, Rutgers University, Piscataway, NJ (USA); Department
of Cell Biology and Neuroscience, Rutgers University, Piscataway, NJ (USA); Child
Health Institute of New Jersey, Robert Wood Johnson Medical School, New
Brunswick, NJ (USA); Department of Pharmacology, Physiology, and Neuroscience,
Rutgers New Jersey Medical School and Rutgers biomedical and Health Sciences,
Newark, NJ (USA).
L’esordio della sindrome di Tourette è nell’infanzia, e i maschi sono colpiti
con una frequenza tre volte maggiore delle femmine. La varietà dei tic è tale
da porre spesso problemi di diagnosi differenziale con gli spasmi abituali
transitori e altri disturbi neurologici. Lo sbuffare, l’inalare aria dal naso,
l’ammiccamento (blefarospasmo), gli atti aggressivi e compulsivi sono già
caratterizzanti, ma i tic distintivi sono quelli vocali: emissione di versi ad
alto volume e con una frequenza tonale che risulta irritante a molti. Col passare
degli anni si aggiungono, in genere, nuovi sintomi. Alcuni pazienti presentano
comportamenti motori in forma ripetitiva e fastidiosa, come saltare,
accovacciarsi o girare in tondo. Fra le altre manifestazioni reiterate descritte
in numerosi casi, vi sono il toccare ripetutamente le altre persone e la
palilalia, consistente nella ripetizione di parole proprie e, soprattutto,
pronunciate da altri. Tra le manifestazioni più impressionanti vi sono le
imprecazioni improvvise ad alta voce e la coprolalia, ossia la pronuncia
reiterata di parole bandite dalla comunicazione sociale fra persone ben
educate, come quelle indicanti escrementi o sgradevoli oscenità[1].
La molteplicità dei tic e la combinazione di sintomi motori e vocali
distingue la sindrome di Tourette da disturbi da tic più benigni. Il repertorio
completo dei tic della sindrome è stato redatto da Tolosa e Bayes,
ma in epoca più recente Jankovic e Leckman hanno
proposto rassegne esaustive che costituiscono attualmente il riferimento
consigliato per la pratica clinica. Molte caratteristiche dei sintomi hanno
fatto pensare per decenni, durante il secolo scorso, a un disturbo psichiatrico
con manifestazioni cliniche di origine psicogena. Numerose evidenze
neurobiologiche hanno restituito alla sindrome lo status nosografico di
malattia neurologica.
I ricercatori hanno usato il CRISPR/Cas9 genome
editing per generare topi con mutazioni ortologhe
alle varianti de novo umane in due geni di alta suscettibilità per la
sindrome di Tourette: CELSR3 e WWC1. I topi con mutazioni umane
in Celsr3 e Wwc1 presentano fenotipi cognitivi e/o sensomotori
coerenti con le manifestazioni cliniche della sindrome di Tourette umana.
I deficit della regolazione sensomotoria, così come sono stati misurati
mediante il test acustico di prepulse inhibition (PI), erano presenti in entrambi i modelli Celsr3
TD, maschio e femmina. I topi Wwc1 presentavano una ridotta inibizione
al “prepulse” soltanto nelle femmine. I comportamenti
motori ripetitivi, comuni ai topi Celsr3 e più pronunciati nelle
femmine, includevano l’alzarsi in verticale e il self-grooming. I deficit di regolazione
sensomotoria e l’improvviso erigere il tronco diritto in alto erano attenuati
dalla somministrazione dell’aripiprazolo, un agonista parziale dei
recettori D2 della dopamina.
L’analisi mediante machine learning non supervisionato (UML) ha
rivelato: 1) molti cambiamenti del comportamento motorio spontaneo; 2) pattern
di movimento meno prevedibili.
Il rinforzo continuo a ratio fissa mostra che i topi Celsr3
TD hanno un’accresciuta risposta motoria e un migliorato apprendimento a
ricompensa. Il rilascio di dopamina dallo striato evocato
elettricamente è maggiore, come è stato verificato in un modello.
Lo sviluppo del cervello è, altrimenti, in gran parte normale, senza
segni di perdita di neuroni nella regione dello striato.
Nell’insieme, i topi esprimenti mutazioni umane in geni “high confidence”
per la sindrome di Tourette presentano valore predittivo e face validity. Si ricorda che la face validity
(a volte tradotta con “validità facciale”) è la misura entro cui un test è
soggettivamente visto corrispondere al concetto che si prefigge di misurare. La
sostanza del fenotipo comportamentale si può riportare alla ridotta PI e ai
comportamenti motori ripetitivi, entrambi sensibili all’azione dell’aripiprazolo.
Un accresciuto apprendimento a ricompensa e una maggiore risposta motoria si
verificano parallelamente a un maggiore rilascio evocato di dopamina. I
fenotipi possono anche variare secondo il sesso e mostrano una più forte
alterazione nelle femmine; un esito sorprendente, questo, perché nella realtà
clinica è molto più alto il numero dei maschi colpito da sindrome di Tourette.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto
Colonna
BM&L-11 maggio 2024
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è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data
16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica
e culturale non-profit.
[1] È interessante notare che questo
sintomo non si registra fra i pazienti giapponesi, rivelando un’importante
influenza culturale su questa manifestazione. In Giappone, l’importanza del
decoro e del rispetto per l’altro ha fatto sì che le parolacce (terms of abuse)
nella lingua giapponese siano virtualmente assenti, se si escludono due o tre
parole “sgradite”: non esistono termini volgari per indicare le feci, i
genitali e gli atti osceni.